实验室简介

  基因在时空上的精确表达受各种表观遗传因素的调控。基因表达差异导致不同的表型，如高矮胖瘦、健康与生病。目前研究较多的表观遗传因素有DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位、染色质高级结构、非编码RNA、RNA修饰与编辑等。我们课题组聚焦前四种表观四会因素在早期胚胎发育、细胞命运决定、重大疾病中的表观遗传调控机制。

一、早期胚胎发育中的表观遗传调控机制

  精卵结合经过卵裂、增殖、分化，形成形态各一功能迥异的不同细胞。这些细胞组合形成组织，多种组织再进一步形成器官，最后形成一个个体。透过现象看本质，这些形态各一功能迥异的细胞都来自一个受精卵，拥有相同的一套基因。但在胚胎发育过程中，相同的一套基因受到精确的表观遗传调控，在时空上表达不同，从而形成形态各一功能迥异的不同组织细胞。在早期胚胎发育中，最初由卵子中带来的RNA与蛋白支撑受精卵发育，很快过渡到由合子基因组启动自身转录表达来支撑受精卵后续的发育，这一过程叫合子基因组启动（也叫母源到合子转变），它对早期胚胎发育至关重要，也受到精确的表观遗传调控。此外，在整个胚胎发育过程中，表观遗传基因调控出现异常，重则导致胚胎发育停滞，轻则导致出生缺陷，给社会与个人家庭带来极大负担与痛苦。我们通过正常受精与体细胞核移植的小鼠早期发育各阶段胚胎，利用多组学技术，通过生物信息学分析与实验验证，研究早期胚胎发育过程中的表观修饰图谱变化，鉴定关键蛋白因子，并探索其对早期胚胎发育的表观遗传调控机制。研究成果对理解和预防发育异常相关疾病有重大意义，在辅助生殖、畜牧业中优良品种及濒危物种的保种育种有重要应用价值。

二、细胞命运决定与转变中的表观遗传调控机制

  胚胎干细胞具有全能性，能分化成生物体的各种细胞。反之，经过体细胞重编程，可把已分化的体细胞诱导成具有全/多能性干细胞。另外，对少数类型细胞，通过转分化技术，可直接把一种类型体细胞转变成另一种类型体细胞，即细胞转分化。在上述细胞命运决定与转变过程中，表观遗传调控发挥重要作用。我们课题组利用成熟的体外细胞分化平台、体细胞重编程技术与转分化技术，用二代测序技术测定不同阶段的基因表达、各种表观修饰、关键转录因子全基因组结合位点，通过生物信息学分析与实验验证，探索细胞命运决定与转变中的表观遗传调控机制。研究成果为高效获得高质量的干细胞、前体细胞、特定分化细胞提供理论依据与技术支撑，促进干细胞在基础研究与临床治疗中的应用。

三、癌症发生、发展、转移与耐药的表观遗传调控作用及机制

  大量研究表明，许多重大疾病如癌症、老年痴呆等神经退行性疾病都与表观遗传基因调控紊乱有密切关系。癌症是最难治疗的疾病之一，严重危害人类健康。癌症之所以难治疗，是其具有转移与耐药的特性。二者皆与表观遗传调控有密切关系。我们课题组通过体外细胞水平、小鼠体内、与临床样本三个层次，探究癌症干细胞干性维持、癌细胞转移与耐药的表观遗传调控机制，鉴定关键蛋白因子与基因组位点，作为潜在的治疗与药物靶点。研究成果可改善我们对癌症发生、发展、转移与耐药调控机制的理解，最终促进临床上对癌症的诊断与治疗。